CEP czy ASMF? Jak działa dokumentacja API w dossier generyków w UE

Każda substancja czynna (API) w leku generycznym dopuszczanym w UE musi być opisana w części jakościowej dossier rejestracyjnego. Wytwórcy API często traktują szczegóły procesu jako poufne. Prawo UE przewiduje dwie drogi, które pozwalają udokumentować substancję bez ujawniania tych szczegółów każdemu klientowi: certyfikat zgodności z monografiami Farmakopei Europejskiej (CEP), wydawany przez EDQM, oraz dokumentację ASMF (Active Substance Master File), ocenianą przez urząd przy każdym wniosku.

Czym jest CEP?

CEP to certyfikat zgodności z monografiami Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur.). Wydaje go Europejska Dyrekcja ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej (EDQM), działająca w ramach Rady Europy. Certyfikat potwierdza, że monografia Ph. Eur., uzupełniona o ewentualne dodatkowe badania wpisane do CEP, pozwala właściwie kontrolować substancję wytwarzaną przez wskazanego wytwórcę.

Najważniejsze cechy:

• Zakres. Procedura obejmuje substancje, dla których przyjęto ogólną lub szczegółową monografię Ph. Eur. Nie dotyczy większości substancji biologicznych.
• To nie jest certyfikat GMP. EDQM ocenia dokumentację. Wytwórca zobowiązuje się do stosowania GMP, a EDQM może przeprowadzić inspekcję na podstawie oceny ryzyka. CEP może zostać wydany z inspekcją lub bez niej.
• CEP 2.0. Certyfikaty wydawane od 1 września 2023 r. mają formę elektroniczną. Zatwierdzona specyfikacja i miejsca wytwarzania są częścią certyfikatu. Dostęp przyznaje się odrębnym listem dostępowym.
• Odnowienie. CEP odnawia się jednorazowo, pięć lat po pierwszym wydaniu. Dokument CEP 2.0 nie zawiera daty ważności. Termin odnowienia widać w bazie certyfikatów EDQM.

Czym jest ASMF?

ASMF to dokumentacja substancji czynnej, którą jej posiadacz, zwykle wytwórca, składa bezpośrednio do właściwego urzędu. Można ją złożyć wyłącznie na poparcie wniosku o dopuszczenie do obrotu albo zmiany porejestracyjnej. Nie jest to samodzielne zatwierdzenie. Urząd ocenia ASMF razem z każdym wnioskiem, który się do niej odwołuje.

Co zawiera część dla wnioskodawcy, a co część zastrzeżona?

• Część dla wnioskodawcy (Applicant’s Part, AP): informacje potrzebne wnioskodawcy, aby przejąć odpowiedzialność za substancję i jej specyfikację. Wnioskodawca ją otrzymuje, ale nie może przekazać jej osobom trzecim bez zgody posiadacza.
• Część zastrzeżona (Restricted Part, RP): szczegóły etapów wytwarzania, warunki reakcji i kontrola procesu. Widzi ją tylko urząd.

Czym jest list dostępowy?

List dostępowy (Letter of Access) to pisemna zgoda posiadacza na ocenę ASMF w związku z konkretnym produktem. Posiadacz przesyła go wraz z pełną ASMF do każdego urzędu biorącego udział w procedurze. Dokumenty muszą dotrzeć nie wcześniej niż miesiąc przed złożeniem wniosku i nie później niż wniosek. Wnioskodawca otrzymuje AP, jej podsumowanie i kopię listu.

Jak wypadają CEP i ASMF w porównaniu?

	CEP	ASMF
Kto ocenia	EDQM, centralnie	Urząd krajowy lub EMA, w ramach każdego wniosku
Warunek	Istnieje monografia Ph. Eur.	Brak; także dla substancji spoza farmakopei
Posiadacz	Wytwórca (posiadacz CEP)	Wytwórca (posiadacz ASMF)
Co dostaje wnioskodawca	Kopię aktualnego CEP i list dostępowy	AP, podsumowanie, list dostępowy
Miejsce w dossier	Kopia CEP w 3.2.R; dane wnioskodawcy w 3.2.S	Kopia AP w 3.2.S; RP tylko dla urzędu
Sprawdzenie statusu	Publiczna baza certyfikatów EDQM	U posiadacza i w urzędzie
Zmiany	Rewizja CEP przez EDQM; posiadacz informuje klientów	Posiadacz informuje każdego klienta i urząd

Jak powołać się na każdy z nich w module 3?

Przy CEP wnioskodawca umieszcza kopię najnowszej wersji certyfikatu i list dostępowy w sekcji 3.2.R. Własne sekcje 3.2.S przygotowuje i tak:

• S.2.1: wszystkie faktycznie wykorzystywane miejsca, także laboratoria kontrolne.
• S.4.1: specyfikacja obejmująca wszystkie badania z monografii, wszystkie dodatkowe badania z CEP oraz parametry istotne dla danego produktu, np. wielkość cząstek lub postać polimorficzną.
• S.4.4: wyniki serii zbadanych przez wytwórcę produktu końcowego.
• S.6 i S.7: opakowanie i dane stabilności, jeśli CEP ich nie obejmuje.

Jeśli sekcja nie wnosi nic ponad CEP, wnioskodawca to zaznacza i podaje numer oraz rewizję certyfikatu.

Przy ASMF wnioskodawca dołącza kopię aktualnej AP w sekcji 3.2.S. Przedstawia też własną specyfikację, wyniki analiz serii, uzasadnienie specyfikacji i wzorce. Wersja AP w dossier musi być zgodna z wersją złożoną przez posiadacza.

Jak zgłasza się zmiany?

Zrewidowany CEP zastępuje poprzedni. Posiadacz CEP musi informować klientów o każdej zmianie, także takiej, która nie prowadzi do rewizji certyfikatu. Każdy podmiot odpowiedzialny ocenia wpływ zmiany i w razie potrzeby składa zmianę porejestracyjną. Zawieszenie lub wycofanie CEP wymaga oceny skutków, a przy problemie jakościowym zgłoszenia w krajowej procedurze dotyczącej wad jakościowych.

Posiadacz ASMF nie może zmienić dokumentacji bez poinformowania każdego wnioskodawcy i każdego urzędu. Każdy podmiot odpowiedzialny zgłasza tę zmianę we własnej procedurze zmiany.

Od 15 stycznia 2026 r. obowiązują nowe wytyczne Komisji dotyczące kategorii zmian. Uzupełniają one zmienione rozporządzenie w sprawie zmian, stosowane od 1 stycznia 2025 r.

Kiedy stosuje się oba dokumenty?

Zwykle wnioskodawca powołuje się w jednym wniosku na CEP albo na ASMF dla danej substancji, nie na oba. Wytyczna ASMF dopuszcza wyjątek. Gdy CEP zawiera za mało informacji, np. o stabilności, urząd może zaakceptować odwołanie do obu dokumentów. Drugi przypadek to produkt pośredni objęty własnym CEP. Taki certyfikat umieszcza się wtedy w części AP dokumentacji ASMF.

Co powinien sprawdzić kupujący?

CEP lub ASMF rozwiązuje kwestię dossier. Nie odpowiada na wszystkie pytania dotyczące dostaw. Przed zatwierdzeniem źródła dział zakupów i QA zwykle sprawdza:

1. Status CEP. W bazie certyfikatów EDQM: ważność, zawieszenie, wycofanie, termin odnowienia.
2. Dowody GMP. Certyfikat GMP UE lub zapis z inspekcji w EudraGMDP. Posiadacz zezwolenia na wytwarzanie w UE musi też audytować wytwórców i dystrybutorów API (art. 46 lit. f dyrektywy 2001/83/WE).
3. Pisemne potwierdzenie (Written Confirmation). Substancja czynna importowana z państw trzecich spoza wykazu z art. 111b, w tym z Indii, wymaga pisemnego potwierdzenia od organu państwa eksportu (art. 46b ust. 2 lit. b). Sprawdź, czy obejmuje ono dane miejsce wytwarzania i substancję.
4. Ocena ryzyka nitrozoamin. EMA oczekuje, że wnioskodawca uzyska od posiadacza CEP informacje o zanieczyszczeniach z podatnymi aminami, także poniżej progu identyfikacji.
5. Zanieczyszczenia pierwiastkowe i rozpuszczalniki. Poproś o ocenę ryzyka według ICH Q3D. Sprawdź, czy limity rozpuszczalników w CEP ustalono według opcji 2 ICH Q3C, bo mogą wymagać przeliczenia dla Twojego produktu.
6. Powiadamianie o zmianach. Upewnij się, że umowa jakościowa zobowiązuje posiadacza do niezwłocznego zgłaszania zmian.

Jak korzystamy z tego w Green Future Clinics

Kwalifikując indyjskie źródło API, najpierw prosimy wytwórcę o CEP albo dane ASMF. Sprawdzamy status CEP w bazie EDQM i szukamy miejsca wytwarzania w EudraGMDP. Następnie prosimy o pisemne potwierdzenie, ocenę ryzyka nitrozoamin i oświadczenie dotyczące ICH Q3D. Porównujemy otrzymane dokumenty z powyższą listą i przed złożeniem oferty informujemy klienta o brakach. Własna ocena klienta i decyzja Osoby Wykwalifikowanej pozostają po stronie klienta.